جستجو در تالارهای گفتگو

لیپوزوم‌ به یک وزیکول‌میکروسکوپی شامل دولایه‌ی فسفولیپیدی گفته میشودکه یک فضای مائی را احاطه نموده است. ضخامت این لیپید دولایه بطور معمول بین 3 تا 6 نانومتر میباشد ولیپوزومهای تشکیل شده از آنها میتوانند قطری بین 50 نانومتر تا 50 میکرومتر داشته باشند [1]. لیپوزوم هاب ه دلیل خصوصیات آمفیپاتیک (دوگانه دوست) عناصر سازنده آن، امکان دارو‌رسانی هم دارو‌های هیدروفیلو هملیپوفیل رافراهم می نمایند. ویژگیهایی ازقبیل سمیت ذاتی پایین، زیست تجزیه پذیری وفقدان ایمونوژنیسیته،سبب شده است که لیپوزوم هاب ه عنوان یک حامل بسیار مناسب درسیستم های دارو‌رسانی نوین مورد‌توجه واقع شوند. این ساختارهای ریز و کیسه مانند، شبیه بسته ها یا کپسولهایی میباشند که میتوان با بدام انداختن داروها در درونشان (انکپسولاسیون)، از آنها برای حمل داروها به نقاط مختلف بدن استفاده کرد. در نتیجه دارورسانی، یکی از کاربردهای مهم لیپوزومها میباشد. در این مقاله بعلت اهمیت بالای سیستمهای دارورسانی نوین برپایه لیپوزومها (دارورسانی لیپوزومی)، در ابتدا به تاریخچه لیپوزومها نگاهی می اندازیم، سپس به ویژگیهای ساختاری، روشهای سنتز، انواع اصلاحات سطحی لیپوزومها برای مقاصد مختلف کاربردی، تقسیم بندی لیپوزومها بر اساس روش های مختلف،و روش های شناسایی ویژگیهای لیپوزومهای سنتزی اشاره میکنیم و در قسمتهای بعدی ، ، کاربردهای متنوع لیپوزومها در پزشکی و بویژه دارورسانی میپردازیم، و در انتها، مزایا ومعایب این سیستمهای دارورسانی بر پایه لیپوزومها را مورد بررسی قرار خواهیم داد. 1- مقدمه: وزیکولهای فسفولیپیدی یا لیپوزومها، ذرات کلوئیدی دارای غشای دو یا چند لایه فسفولیپیدی هستند که بعلت اهمیت بالای آنها بعنوان حاملهای دارویی در سیستمهای دارورسانی نوین، هم اکنون امکان مهندسی طیف گسترده ی از اندازه های مختلف، ترکیب فسفولیپیدی و ویژگیهای سطحی آنها توسعه پیدا کرده است. روشهای بسیار متنوعی برای تهیه لیپوزومها تکامل پیدا کرده است، که دو روش کلی تهیه لیپوزومها بر پایه بارگیری دارو در آنها عبارتند از: 1- تکنیکهای بارگیری غیر فعال 2- تکنیکهای بارگیری فعال. با توجه به اهداف مختلف کاربردی، میتوان سطح لیپوزومها را با مولکولها و پلیمرهای مختلف اصلاح کرد و یک ویژگی خاص ایجاد نمود. امروزه کاربردهای متنوعی برای لیپوزومها وجود دارد. زیست سازگاری و قابلیت حمل داروهای هم هیدروفیل و هم لیپوفیل، آنها را یکی از مطلوب ترین حاملها در سیستم دارورسانی نوین(Novel Drug Delivery System) تبدیل کرده است. امروزه داروهای ضد سرطان جدیدی مانند دااونوروبیسین (daunorubicin) و دوکسوروبیسین (doxorubicin) که از لیپوزومها بعنوان حامل دارویی استفاده میکنند کاربردهای بالینی یافته اند. امید است که در آینده ی نه چندان دور، این سیستمهای دارورسانی نوین بر پایه لیپوزومها، گره گشای درمان بسیاری از بیمارانی باشدکه بیماری آنها در حال حاضر امکان درمان ندارد. در این مقاله بعلت اهمیت ذکر شده لیپوزومها در طراحی داروهای جدید و سیستمهای دارورسانی نوین، به معرفی و تشریح ویژگیهای لیپوزومها و همچنین روشهای سنتز و بدام انداختن دارو در آنها می پردازیم. 2- تاریخچه: لیپوزومها، ذرات کلوئیدی دارای غشای دو یا چند لایه فسفولیپیدی هستند که بیش از 45 سال زمینه تحقیقات گسترده ای برای محققان علاقه مند به این حوزه بوده است. امکان حضور ساختارهای وزیکول مانند، در سیستمهای آبی حاوی مولکولهای آمفی پاتیک اولین بار بوسیله Bernard هنگام مطالعات میکروسکوپی اشکال میلین (myelin) تشکیل شده با آمونیوم اولئات (ammonium oleate) در آب در سال 1947 فرض گردید [2]. در سال 1962، A.D.Bangham و همکارش R.W.Home با استفاده از میکروسکوپ الکترونی در کمبریج، پراکندگی فسفولیپیدها را در آب به وسیله رنگ آمیزی منفی با استفاده از سدیم فسفوتنگستات و آمونیوم مولیبدات بررسی کردند و شواهد ازمایشات نهایی شان نشان میداد که فسفولیپید به طریق خود مونتاژی (self-assemble) تشکیل ساختار کیف مانندی میدهد که Gerald Weissman آنها را لیپوزوم نامید [3]. 3- ویژگی های ساختاری لیپوزوم ها: ساختار لیپوزومها، بازگو کننده بخشی از خواص منحصر به فرد آنها در دارورسانی میباشد. از اینرو شناخت ساختار لیپوزومها به درک بهتری از مکانیسم عمل لیپوزومها و همچنین نقاط ضعف وقدرت این سیستم دارورسانی نوین کمک میکند. لیپوزومها کیسه هایی متشکل از لیپید دولایه هستند که بصورت مصنوعی تولید میشوند. ساختار لیپوزومها از مولکولهای دوگانه دوست (آمفی پاتیک) تشکیل شده است که دارای یک سر آبدوست و یک سرآبگریز میباشند. از آنجایی که بیشتر لیپوزومهای سنتز شده از مولکولهای آمفی پاتیک لیپیدی بنام فسفولیپید تشکیل شده اند، به بررسی ساختار فسفولیپیدها می پردازیم. ساختار فسفولیپیدها متشکل از یک گروه الکلی به عنوان اسکلت فسفولیپیدی (که یا گلیسرول میباشد یا اسفنگوزین)، دو مولکول اسید چرب، گروه فسفات، و گروهای متصل به فسفات میباشد. شکل 1 نمایی شماتیک از فسفولیپید را نشان میدهد. فسفولیپید ها دارای خواصیت آمفی پاتیک میباشند. انتهای یک سر آنها گروه فسفات (آبدوست) و انتهای سر دیگرشان دارای اسید چرب است (بعلت وجود ساختار هیدروکربنی آبگریز میباشد). در شرایط شیمیایی و فیزیکی، لیپوزومها خیلی از مشخصات و ویژگیهای ذرات کلوئیدی را دار هستند. هم اکنون امکان مهندسی طیف گسترده ی مختلفی از اندازه، ترکیب فسفولیپیدی و ویژگیهای سطحی لیپوزومها وجود دارد. سطح لیپوزومها را میتوان با انتخاب لیپیدهای دو لایه و همچنین با تلفیق و پیوند کووالانسی با پروتئین ها (همچون آنتی بادی و پروتئین های متصل به قندها مانند لکتین) و گلیکوپروتئینها و پروتئینهای سنتزی اصلاح نمود. بخش عمده ای از انگیزه برای طراحی انواع لیپوزومها ناشی از ارزش بالقوه آنها بعنوان حاملهای دارو رسانی بوده است [10]. در این بخش با ساختار فسفولیپیدها بعنوان مولکول سازنده اغلب لیپوزومها آشنا شدید. در بخش بعدی نیز انواع روشهای تولید لیپوزومها با استفاده از این مولکولهای فسفولیپیدی بررسی خواهد شد. 4- انواع روش های سنتز: در سیستمهای دارورسانی لیپوزومی، در سنتز محصولات دو هدف مهم مورد توجه است یکی سنتز لیپوزومهای مورد نظر و دومی بازده بدام انداختن دارو در درون آنها یا به اصطلاح بارگیری دارو در درون لیپوزومها. روشهای بسیار متنوعی برای تهیه لیپوزومها ابداع شده و تکامل پیدا کرده است، اما تعداد محدودی از آنها قادر به بدام انداختن(entrapping) مقادیر زیاد داروهای محلول در آب هستند [11]. در اینجا یک سوال پیش میاید که از بین انواع روشهای سنتز لیپوزوم، کدام روش مناسبتر میباشد؟ روشی مناسبتر است که از یک طرف لیپوزومهایی با اندازه مورد نظر تولید کند و از طرف دیگر راندمان بارگیری دارویی خوبی داشته باشد. از اینرو انتخاب روش سنتز از اهمیت بسزایی برخوردار است. انتخاب صحیح روش تهیه لیپوزوم بستگی به پارامترهای زیر دارد [12, 13]: 1. ویژگیهای فیزیکوشیمیایی موادی که در درون لیپوزوم به دام افتاده اند و آنهایی که از اجزاء لیپوزومی هستند. 2. ماهیت محیطی که وزیکولهای لیپیدی در درون آن پراکنده شده اند. 3. غلظت موثر مواد به دام افتاده و سمیت بالقوه آنها 4. فرآیندهای اضافی دخیل در طی کاربرد وزیکولها یا رسانش وزیکولها 5. اندازه، پلی دیسپرسیتی(polydispersity) و عمر قفسه ای (shelf-life) بهینه وزیکولها برای اهداف کاربردی 6. تکرار پذیری دسته به دسته ( batch-to-batch) و امکان تولید محصولات سالم و کارآمد لیپوزومی در مقیاس بزرگ حال با توجه به اهداف و نوع تجویز و همچنین شرایط بافتها یا سلولهای هدف و نیز چگونگی رهایش مورد نظر دارو، نوبت به انتخاب روش سنتز لیپوزومها میرسد. روش کلی سنتز لیپوزومها را میتوان در 3 یا 4 مرحله طبق جدول زیر خلاصه نمود: جدول 1- خلاصه مراحل کلی سنتز لیپوزومها [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در477 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (720*508 پیکسل) اینجا را کلیک کنید. اما دو روش کلی در تهیه لیپوزومها بر پایه بارگیری دارو وجود دارد: 1. تکنیکهای بارگیری غیر فعال: در این شیوه بدام انداختن داروها، قبل از ساخت یا در طی ساخت لیپوزوم میباشد. این روش به سه دسته تقسیم میشود که هر کدام شامل تکنیکهای مختلفی هستند. جدول 2 تقسیم بندی این روش را نشان میدهد. در این تکنیکها، داروهای آبدوست در محیط مائی درون لیپوزومها انکپسوله میشوند و داروهای آبگریز(چربی دوست) در بین دو لایه فسفولیپیدی محصور می گردند. مواد (مثلاًداروهای) محلول درآب،به محلولمائی‌ای اضافه می‌شوندکه بین توده وتجمع سر‌های آب‌گریزبه دام افتاده است وموادمحلول درچربی در بین دولایه‌ی فسفولیپیدی جا داده‌ می‌شوند. شکل 3 انکپسولاسیون دارو را درون لیپوزومها نشان میدهد [14]. [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در544 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (720*579 پیکسل) اینجا را کلیک کنید. شکل 3- نمایی از انکپسولاسیون داروهای چربی دوست و آبدوست [14]. هنگامی که دارو‌های محلول درآب درلیپوزوم‌هامحصورمی‌شوند ، تغییری درخصوصیات فیزیکی لیپوزوم ایجاد نمی‌کنندوتأثیرمتقابلی بین دارو ولیپوزوم وجودندارد؛ ولی هنگامی‌که دارو‌های چربی‌دوست (Lipophilic) درغشای لیپوزوم قرارمی‌گیرند، درخواص فیزیکی آن‌هامانند،دمای تغییرفاز (TC) تغییرات قابل ملاحظه‌ای ایجاد ‌می کنند. دمایی را که درآن زنجیره‌های لیپوزوم ازحالت منظم جامد به حالت نامنظم بلور مایع تبدیل می‌شود،دمای تغییرفاز (TC)میگویند. جدول 2- انواع روشهای بارگیری غیر فعال لیپوزومها [15]. [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در380 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (720*405 پیکسل) اینجا را کلیک کنید. 2. تکنیکهای بارگیری فعال: به نوع مشخصی از ترکیبات با گروه های یونیزه شونده و یا ترکیباتی که هم در آب و هم در چربی محلولند و میتوانند به داخل لیپوزوم ها بعد از مرحله تشکیلشان نفوذ کنند، مربوط میشود. بطور مثال داروهایی که دارای خصلت دوگانه دوست میباشند میتوانند به راحتی بعد از تشکیل شدن لیپوزومها بدرون آنها نفوذ کنند و در درون آنها بارگیری شوند. توجه باید داشت که در تکنیکهای بارگیری غیر فعال داروها قبل یا در طی تشکیل لیپوزومها در درون آنها بدام می افتند و بعد از تشکیل لیپوزومها نمیتوانند بدرون آنها نفوذ کنند. در نتیجه تکنیکهای بارگیری فعال منحصر به داروهای محدودی میشود. 5- اصلاح سطحی لیپوزوم ها: برای کاربردهای مختلف به لیپوزومهایی با ویژگیهای مختلف نیاز است. برای بدست آوردن لیپوزومهایی با ویژگیهای متمایز و دلخواه میتوان با اصلاح سطحی آنها تا حدودی به این مقصود رسید. با اصلاح سطحی و بدست آوردن ویژگیهای جدید، طیف کاربردهای لیپوزومها بعنوان حامل در سیستمهای دارورسانی نوین بسیار گسترش یافته است. سطح لیپوزومها را میتوان با انواع مختلفی از مواد طبیعی مانند گلیکولیپیدها یا گلیکوپروتئینها [16] ، و یا با استفاده از اتصال شیمیایی با مولکولهای دیگر بویژه ماکرومولکولها مانند پروتئینهایی مثل آنتی بادیها [17-19] یا لکتین [20-22]، و یا پلیمرهای سنتزی مانند پلی اتیلن گلیکول [23] یا پلی لاکتیک اسید برای دست یابی به اهداف گوناگون اصلاح نمود. در جدول3 خلاصه بعضی از اصلاحات سطحی آمده است. اتصال پلیمرها یا ماکرومولکولها به سطح لیپوزومها از نوع اتصالات شیمیایی (پیوند کوالانسی) و یا از نوع اتصالات فیزیکی (واندروالس یا هیدروفوب یا ...) می باشد که بستگی به جنس پلیمرها یا ماکرومولکولها و همچنین گروه های عاملی در سطح یا انتهای آنها دارد. جدول 3- انواع اصلاحات سطحی لیپوزومها [10]. [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در520 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (720*554 پیکسل) اینجا را کلیک کنید. 6- تقسیم بندی لیپوزوم ها بر اساس روش های مختلف: در قسمتهای گذشته با ساختار لیپوزومها و همچنین با نحوه سنتز آنها آشنا شدید. باید توجه داشت که بر اساس روش های مختلف سنتز و همچنین با اصلاحات سطحی لیپوزومها میتوان به لیپوزومهایی با ویژگیهای مختلفی دست پیدا کرد که هر کدام برای کاربرد خاصی مناسب میباشند. بر همین اساس قبل از انتخاب نوع لیپوزوم مورد نظر باید از انواع آنها و ویژگی هایشان شناخت کاملی داشت تا بهترین گزینه ممکن انتخاب شود. بطور مثال از لیپوزومهای GUL ( وزیکولهای تک لایه غول پیکر= GaintUnilamellar Vesicle ) که اندازه آنها (≥ 1.0 µm) میباشد نمیتوان برای دارورسانی درون رگی استفاده نمود. زیرا اندازه برزگ این لیپوزومها باعث انسداد مویرگها میشوند، طبیعتا در این موارد استفاده از لیپوزومهای SUL ( وزیکولهای تک لایه کوچک = Small Unilamellar Vesicle ) که اندازه ای در حدود (20-100 nm) دارند، گزینه مناسب تری میباشد. یا برای دارورسانی به تومورها از لیپوزومهای هوشمند حساس به pH میتوان استفاده نمود که داروهای بارگیری شده در درونشان را در نزدیکی تومورها که pH متفاوتی نسبت به سایر بافتها دارد، آزاد میکند. همچنین برای فرار از فاگوسیت شدن توسط سیستم اندوتلیال خون میتوان از لیپوزومهای اصلاح شده با پلیمرهای سنتزی مثل پلی اتیلن گلیکول (PEG) استفاده نمود. موارد ذکر شده نشان دهنده اهمیت بالای انتخاب مناسب نوع حامل لیپوزومی بکار گرفته شده است. از طرف دیگر، کارایی مناسب و بهینه بودن سیستمهای دارورسانی نیز از اهمیت بسیار بالایی برخوردار است. در نتیجه باید بهترین نوع حامل لیپوزومی را انتخاب کنیم. از این جهت به معرفی انواع لیپوزومها بر اساس فاکتورهای مختلف میپردازیم تا بتوان از بین آنها، بهترین گزینه را با توجه به هدفمان انتخاب نماییم . لیپوزومها بر اساس فاکتورهای گوناگون به گروهای مختلف تقسیم بندی میشوندکه این فاکتورها عبارتند از: 1.6 تقسیم بندی بر اساس پارامترهای ساختاری: اساس این تقسیم بندی، اندازه لیپوزومها و همچنین تعداد لایه های تشکیل دهنده لیپوزومها میباشد. در جدول 4 انواع تقسیم بندی آنها نشان داده شده است [15, 44]. اندازه لیپوزومها فاکتور بسیار مهمی در کاربردهای بالینی و نوع تجویز دارو (پوستی، درون رگی و ...) دارد. جدول 4- تقسیم بندی لیپوزومها بر اساس تعداد لایه ها و اندازه آنها [15, 44] [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در455 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (702*472 پیکسل) اینجا را کلیک کنید. لازم به توضیح میباشد که فرق لیپوزوم Multilamellar و Oligolamellar در تعداد لایه ها میباشد. در لیپوزومهای Multilamellar تعداد لایه های بیشتری دیده میشود. لیپوزومهای تک دیواره نیز بر اساس اندازه شان به چهار گروه کوچک، متوسط، بزرگ و غول پیکر تقسیم بندی میشوند. اما لیپوزومهای MVV، لیپوزومهای بزرگی هستند که در درون آنها چندین وزیکول قرار دارد. شکل 4 نمایی شماتیک از انواع لیپوزومها بر اساس پارامترهای ساختاری را برای تفهیم بهتر موضوع نشان میدهد [45]. [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در346 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (720*369 پیکسل) اینجا را کلیک کنید. شکل 4- نمایی شماتیک از دسته بندی لیپوزومها بر اساس پارامترهای ساختاری [45]. 2.6 تقسیم بندی بر اساس روش های تهیه لیپوزومها: تقسیم بندی دیگری نیز میتوان برای لیپوزومها بر اساس روش تهیه در نظر گرفت که اهمیت آنها در قسمت انواع سنتز به تفضیل شرح داده شده است. در جدول 5 نیز این تقسیم بندی همراه با توضیح نشان داده شده است. جدول 5- تقسیم بندی بر اساس روش تهیه [15]. [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در230 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (720*245 پیکسل) اینجا را کلیک کنید. 3.6 تقسیم بندی بر اساس ترکیبات و کاربردها: در این نوع تقسیم بندی که مهمترین نوع تقسیم بندی لیپوزومها از نظر کاربردی میباشد، به معرفی لیپوزومها از نظر کاربردی و همچنین موادسازنده شان میپردازیم. جدول 6 انواع تقسیم بندیها را بر اساس ترکیب و کاربرد توضیح داده است. جدول 6- تقسیم بندی انواع لیپوزومها بر اساس ترکیب و کاربردشان [15, 46]. [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در407 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (720*434 پیکسل) اینجا را کلیک کنید. [TABLE=class: cms_table_ncode_imageresizer_warning] [TR] [TD=class: cms_table_td1, width: 20][/TD] [TD=class: cms_table_td2]براي نمايش در سايز اصلي بر روي نوشته كليك كنيد ، مشخصات تصوير هست 676 در430 پيكسل .[/TD] [/TR] [/TABLE] برای مشاهده عکس در سایز اصلی (720*458 پیکسل) اینجا را کلیک کنید.